Bilimkurgu Kulübü Bu Sitede Gelecek Var!
Yaşayan en küçük canlı birimi olarak tanımlayabileceğimiz hücre; bitki, hayvan, mantar, bakterileri ve arkelerin, kısaca bütün canlıların temel yapı taşıdır. Hücre, zarla çevrili bir yapı olup organel adı verilen birimlere ev sahipliği yapar. İşlevsel moleküler makineler olan organeller, hücre içinde çeşitli görevler üstlenerek yaşamsal faaliyetleri yürütür ve düzenler. Yani, hücrenin yaşaması için gereken tüm eylemleri gerçekleştirir. Tıpkı bir fabrikanın bölümleri gibi çalışan organellerin her birinin farklı bir görevi vardır: çekirdek DNA’yı saklar, mitokondri enerji üretir, ribozomlar protein sentezler… Ancak hücrenin içi sadece bu tanımlı yapı taşlarıyla dolu değildir. Sitoplazma adı verilen sıvı ortamda, hâlâ gizemi çözülememiş yapılar da bulunur.
Bu yapılardan biri de vault‘lardır. “Vault” kelimesi İngilizce’de “tonoz, kubbe, kasa ya da mahzen” anlamına geldiğinden, bu yapılar dilimizde “hücre kasaları“, “hücre hazneleri” ya da “hücre fıçıları” olarak adlandırılabilir. Bu adlandırma, işlevi bilinmeyen söz konusu organelin “şekline” atıfta bulunur. Hangi çevirinin benimseneceği akademisyenlerin kararı olacaktır. Türkiye’de şimdiye kadar yayımlanan bilimsel eserler tarandığında “vault” sözcüğünün genellikle aynen kullanıldığı görülmektedir.
Vaultlar, ökaryotik hücrelerde bulunan büyük ribonükleoprotein kompleksleridir. Yapı olarak gerçekten büyük sayılabilirler (yaklaşık 35 nm yüksekliğinde ve 65 nm uzunluğunda). Bu yapılar, bilim insanlarına göre bir tür “protein fıçısı” ya da “biyolojik kasa” gibidir. İçleri yarı yarıya boştur ve MVP (Major Vault Protein) adı verilen bir proteinin 78 kopyasının bir araya gelmesiyle oluşmuşlardır. Kasaların (vault) mimarisi türden türe değişmez — bir insan vault’u ile bir solucan vault’u birbirinin aynısıdır. Bu sayede vaultlar konak hücrede bağışıklık tepkisi oluşturmadan bir canlıdan diğerine kolayca taşınabilir; çünkü bağışıklık sistemi bu yapıya “yabancı” muamelesi yapmaz. Bu özellik, gelecekte geliştirilecek akıllı ilaçlar için büyük umut vaat ediyor. Vault’lar, vücutta bağışıklık tepkisi uyandırmadan ilaç taşıyabilen doğal kapsüller olabilir.
Vaultlar, bir başka özelliğiyle de dikkat çeker: Tıpkı bazı virüsler ve diğer bazı organeller gibi kendi kendilerini birleştirebilirler. “Otomatik montaj” ya da “kendi kendine montaj” olarak adlandırabileceğimiz bu duruma doğada sıkça rastlanır. Ancak vault’ların kendi kendine montajı sadece hücre içindeki özel koşullarda mümkündür. Çünkü sitoplazmaya serbest bırakıldıklarında, vault’un yapı taşı olan MVP proteinleri kararsız hâle gelir ve tek başlarına var olamazlar.
Her hücrede binlercesi bulunan vault’lar, bağışıklık sistemi hücrelerinde 10 kat daha fazla bulunurken bitki ve mantar hücrelerinde hiç görülmezler. İşin ilginç tarafı vault’lar modern biyolojinin yıldızları olan C. elegans (yuvarlak solucan) ve Drosophila melanogaster (meyve sineği) gibi model organizmalarda hiç bulunmazlar. Oysa ki bunlar tıp, biyoloji ve ilaç araştırmalarında en çok kullanılan laboratuvar canlılarıdır. Her bir hücremizde binlercesi bulunan vault’ların ne işe yaradıklarının hâlâ bilinmemektedir. Daha da garibi, bugüne kadar yayımlanmış hiçbir büyük ders kitabında onlardan söz edilmiyor. Kısacası, bilim dünyası onları “görmezden” geliyor.
1986 yılında Leonard Rome ve Nancy Kedersha adlı iki bilim insanı, hücrelerde daha önce hiç görmedikleri bu dev yapıları elektron mikroskobu altında fark ettiler. Yapının çok simetrik, fıçı benzeri şekli onları etkiledi ve “vault” adını verdiler. Rome, bu yapıların hücrede çok önemli bir işleve sahip olması gerektiğini düşündü ama o gün bugündür net bir cevap bulunamadı.
Vault’lar Ne İşe Yarar? Hipotezler
Vault’ların ne işe yaradığını anlamak için son kırk yılda pek çok hipotez ortaya atıldı ve çok sayıda deney yapıldı. Bu hipotezlerden bazıları oldukça heyecan vericiydi ama çoğu zaman sonuçlar araştırmacıların beklediği gibi çıkmadı. İlk öne çıkan fikirlerden biri, vault’ların antik bir virüsün kalıntısı olabileceğiydi. Çünkü yapıları simetrik ve kapsül benzeri; ayrıca içinde kısa RNA parçaları bulunuyor. Ancak bu hipotez, zamanla geçerliliğini yitirdi. Çünkü virüslerin protein kabukları (kapsidleri) genellikle kendi kendine bir araya gelebilirken, MVP proteini hücre dışında kararsızlaşıyor. Vault’un dış kabuğu yapay ortamda yeniden birleştirilemiyor. Rome ve ekibi, bu montajın çok özel bir süreçle (poliribozom kalıplaması) gerçekleştiğini gösterdi.
Bir başka hipotez, vault’ların hücre çekirdeği ile sitoplazma arasında madde taşıdığı yönündeydi. Çünkü vault’lar çekirdek zarına çok yakın konumlanıyor. Ancak bu taşıma işlevine dair doğrudan bir kanıt bulunamadı. İlaç direnciyle ilişkili olabilecekleri de öne sürüldü. Özellikle kemoterapiye dirençli kanser hücrelerinde vault sayısı çok yüksek çıkıyordu. Fakat MVP geni çıkarıldığında bu direnç ortadan kalkmadı. Yani vault’ların doğrudan bir ilaç taşıyıcısı olmadığı düşünülüyor. Bağışıklık sistemindeki rolleri de dikkat çekici. Özellikle bazı bağışıklık hücrelerinde (örneğin makrofaj ve dendritik hücrelerde) vault sayısı olağanüstü derecede yüksek. Bu da onların bir tür bağışıklık denetleyicisi ya da sinyal ileticisi olabileceğini düşündürdü. Bir hipoteze göre, bir hücre patojen nedeniyle öldüğünde vault’lar dış ortama salınarak bağışıklık sistemine alarm veriyor olabilir.
Rome ve ekibinin yaptığı çalışmalarda, işaretlenmiş insan vault’ları, dendritik hücreler, T hücreleri ve bazı B hücreleri tarafından hızla yutulmuştur. Bu da onların antijen sunumu ya da bağışıklık aktivasyonu ile ilişkili olabileceğini gösteriyor. Başka araştırmalar, vault’ların oksidatif stres gibi kriz durumlarında görev yapabileceğini öne sürüyor. Ancak bu konuda da henüz yeterli deneysel veri elde edilmiş değil. Vault’suz farelerin stres tepkileri genellikle normal seyrediyor. Vault’ların içinde sadece proteinler değil, aynı zamanda kısa RNA molekülleri de bulunur. Bu RNA’lara “vault RNA” (vRNA) adı verilir. vRNA’ların işlevi de henüz tam olarak bilinmemektedir. Ancak bazı araştırmalar, bu küçük RNA parçalarının genetik düzenlemede veya hücre içi sinyal iletiminde rol oynayabileceğini öne sürmektedir. Bu da vault’ların sadece bir taşıyıcı değil, aynı zamanda bir tür düzenleyici merkez olabileceği ihtimalini gündeme getiriyor.
Yani ortada bolca hipotez var; bazıları oldukça yaratıcı, bazıları deneylerle desteklenmiş ama henüz hiçbiri %100 doğrulanmış değil.
Vaultlar Nerelerde İşe Yarayabilir?
Vault’ların bilinmeyen işlevi bilim insanlarını yıllardır şaşırtsa da, yapısal özellikleri onların bazı görevlerde kullanılabileceğine işaret ediyor. Özellikle tıp alanında, ilaç taşınması ve bağışıklık sistemiyle etkileşim konularında büyük bir potansiyel taşıyorlar. Vault’ların en önemli avantajlarından biri, vücutta doğal olarak bulunmalarıdır. Bu sayede bağışıklık sistemi onları yabancı olarak algılamaz. Dolayısıyla vault’lar, ilaçları bağışıklık tepkisi oluşturmadan hedef hücrelere taşıyabilecek doğal kapsüller olabilir. Bilim insanları bu özelliği özellikle kanser tedavisinde değerlendirmeye başladı. Vault’ların içine CCL21 gibi bağışıklık sistemini aktive eden proteinler yerleştirilerek farelerdeki tümörlere enjekte edildiğinde, tümör büyümesinin durduğu ve bağışıklık hücrelerinin tümöre yönlendiği gözlendi. İlacın vault içine konması, onun dozunun ayarlanabilmesini ve hücre içinde kontrollü salınım yapılabilmesini sağladı. Ayrıca vault kapsülleri uzun süre saklanabiliyor, bu da pratik bir tedavi yöntemi anlamına geliyor.
Vault’lar yalnızca bağışıklık sistemini uyarıcı maddeler için değil, gen tedavisi, mRNA taşınımı, enzim nakli gibi alanlarda da kullanılabilir. İçlerine farklı proteinler, RNA molekülleri veya küçük moleküller yüklenerek farklı görevlerde özelleştirilebilirler. Bu çalışmaların öncüsü olan “Vault Pharma” adlı şirket, mayada üretilebilen sentetik vault’lar geliştiriyor ve klinik denemelere hazırlanıyor. İlk hayvan deneyleri başarılı oldu. Klinik uygulamalara geçilebilmesi için yatırımcı desteğine ihtiyaç duyuluyor.
Vault’lar, gelecekte kişiye özel tıbbın önemli bir parçası olabilir. Hücreye zarar vermeden hedefe ulaşabilen, bağışıklık sistemine yakalanmayan, kararlı ve doğal ilaç taşıyıcıları… Bilim insanlarının elinde “hücre kasaları” belki de yakın gelecekte sağlık sistemini değiştirecek etkili araçlardan biri olacak.
Neden Hiçbir Ders Kitabında Yer Almıyorlar?
Bunun cevabı herkesi biraz hayal kırıklığına uğratabilir. Dünyanın en önde gelen hücre biyologlarından ve ünlü ders kitabının yazarlığını yapan Bruce Alberts, vault’ların önemli olabileceğini kabul ediyor ama şu notu düşüyor:
“Öğrencileri, ne olduğu bilinmeyen şeylerle boğmak istemiyoruz.”
Nancy Kedersha ise bu yorumu “üzücü” buluyor. Bilim, sadece kesin bilgilerden ibaret değildir; aynı zamanda sürecin kendisidir. Vault’lar da bu sürecin en heyecan verici bilmecelerinden biridir. Belki de ders kitaplarında vault bilmecesine yer verilseydi, bu konuda araştırma yapabilecek birkaç meraklı zihin harekete geçebilirdi.
Öte yandan, vault’ların keşfine karşı bu ilgisizlik, bilimin son yıllarda ticarileşmesinin bir başka örneği olabilir. Yatırımcılar garanti kârların peşinde koşuyor. Pahalı kanser ve diyabet ilaçları, ağrı kesiciler, psikiyatrik ilaçlar ve kozmetik ürünler her zaman kâr ettirir… Yenilikçi yaklaşımlar ise büyük miktarda yatırım gerektirmektedir. Yatırımcılar riskli buldukları araştırmaları desteklemekte isteksiz davranmaktadır.
Sonuç
Vault’lar, bilim dünyasının en büyük bilmecelerinden biri olmaya devam ediyor. Neredeyse her hücrede bulunmalarına, olağanüstü yapısal özelliklerine ve tıbbi uygulamalardaki potansiyellerine rağmen henüz net işlevleri tanımlanamamış durumda. Yine de araştırmalar durmuyor. Vault’lar hakkındaki her yeni bulgu, sadece bu yapıların gizemini değil, aynı zamanda hücrelerimizin ne kadar karmaşık ve zekice organize olduğunu da ortaya koyuyor.
Önümüzdeki yıllarda bu biyolojik yapıların sırlarını daha iyi anlayacağımız kesin gibi görünüyor. Belki de bir gün, bugünün bilinmeyeni, tıbbın vazgeçilmez bir parçası hâline gelecek.
